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Research

 

Regulation von Bcl-2-Proteinen durch konformationelle Flexibilität

 
Forschungsschwerpunkt
In vielzelligen Organismen entfernen sich überzählige, infizierte oder beschädigte Zellen durch den geregelten Zelltod, Apoptose. Das betrifft in einem erwachsenen Menschen ca. 50 bis 70 Milliarden Zellen pro Tag. In Folge von Zellstress, wie DNA-Schäden, Sauerstoffradikalen, Strahlung, Entzug von Hormonen und Wachstumsfaktoren oder Chemotherapeutika, wird der intrinsische oder mitochondriale Apoptoseweg initiiert. Mitochondriale Apoptose führt zur Permeabilisierung der äußeren Mitochondrienmembran und damit zur Freisetzung von Intermembranproteinen, wie Cytochrom c, AIF und Smac/DIABLO. Die resultierende mitochondriale Dysfunktion und gleichzeitige Initiierung der Caspasekaskade machen die Permeabilisierung der äußeren Mitochondrienmembran zum ersten irreversiblen Vorgang der mitochondrialen Apoptose, womit das Schicksal des geregelten Zellsuizides festgelegt wird. Die Freisetzung der verschiedenen Faktoren aus den Mitochondrien wird durch ein kompliziertes Netzwerk aus Wechselwirkungen der Bcl-2-Proteine reguliert. Die Bcl-2-Proteine Bax und Bak können Mitochondrien permeablisieren und werden von anti-apoptotischen Bcl-2-Proteinen und BH3-Proteinen reguliert. Die Regulation von Bax und Bak geht hauptsächlich auf Konformationsänderungen der Proteine zurück, die Oligomerisierung von Bax und Bak an den Mitochondrien bewirken. Ungeachtet der verstärkten Erforschung der entscheidenden Prozesse ist immer noch unverstanden, wie Bcl-2-Proteine einander regulieren. Wir konnten zeigen, dass inaktives Bax in gesunden Zellen ständig zu den Mitochondrien migriert, dort eine Konformationsänderung unterläuft und zurück in das Zytosol transportiert wird. Diese Bax-Retrotranslokation ist abhängig von den Aktivitäten anti-apoptotischer Bcl-2-Proteine und stellt den zellulären Abwehrmechanismus gegen Bax-Aktivität an den Mitochondrien in gesunden Zellen dar. Die molekularen Grundlagen der Retrotranslokation von Bcl-2-Proteinen und der Aktivierung von Bax an den Mitochondrien sind gegenwärtiger Gegenstand unserer Forschung. Dabei untersuchen wir besonders den Einfluss von Konformationsänderungen auf die Regulation von Bcl-2-Proteinen.
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abb